電位依存性ナトリウムチャネル (Human, general)

7-22-2016 updated

  1. 概要
  2. 構造
  3. 分子進化
  4. 組織分布


概要

Voltage-gated sodium channel, VGSC は,膜電位 membrane potential に依存して開口するナトリウムイオン Naのチャネルである(構造図は文献 4 より)。 Naは細胞内よりも細胞外の方が著しく濃度が高いので,VGSC の開口は大きな内向き電流を生じ,細胞を脱分極 depolarization させる。

 

このページでは,特に示さない限りヒトの VGSC について説明する。

 

構造

一般に,糖鎖が付加された 1 個の α-サブユニット(260 kDa)と,1 個または 2 個の β-サブユニット(33 - 36 kDa)から成る(1)。図は α-サブユニットで,I - IV の 4 つの繰り返し構造をもつ。I - IV のそれぞれが 6 つの膜貫通ドメインをもっている。

 

> α-サブユニットは,それぞれ 6 個の膜貫通ドメイン(丸数字)をもつ 4 つのドメイン(I - IV)から成る(1)。

: ドメイン III の 5 と 6 間にある疎水性のループが pore を形成する。図では S で示されている。

: 緑で示された 4 が電位センサー。荷電性アミノ酸が多数含まれ,脱分極による構造変化を起こす。

: III, IV の間のループは細胞内に描かれているが疎水性で,inactivation 時に pore を塞ぐ。

 

> ループ部分(S)は,イオンの選択性を決定する領域でもある(1)。

: よく保存された Lys, Ala を Glu に置換すると,カルシウムを透過させるようになる。

 

> テトロドトキシン抵抗性は,Cys374 (cardiac channel) , Ser356 (sensory neuron) に依存する(1)。

 

> 多くの薬と,ヤドクガエル由来の毒 Batrachotoxin は,ドメイン IV の6に結合する(1)。

分子進化

> 電位依存性カルシウムおよびカリウムチャネルと相同で,大きいスーパーファミリーを形成する(1)。

 
> ヒトでは,少なくとも10個のαサブユニット遺伝子が知られている(1)。Splicing variant もある。
: ヒトのαサブユニット遺伝子は,ゲノム上で4つのクラスターを形成する。
: C. elegans にはVGSCがなく,神経伝達はゆっくりとしたシグナルによると考えられている。
 
> Drosophila にはβサブユニットがない(1)。

組織分布

以下の表(文献1-3)のように,VGSC αサブユニットには多くのアイソフォームがあり,組織分布も一部重複している。それぞれの役割分担についても,まだ研究の途上である。

 

Channel Gene name Key tissue distribution TTX IC50 (nM)
Brain type I (Nav1.1) SCN1A Brain, spinal cord. 細胞体と樹状突起に多い。Dorsal root ganglia (DRG)  6
Brain type II (Nav1.2) SCN2A

Brain, spinal cord. とくに投射線維 projection fiber に局在し,活動電位の発生に重要と考えられている。

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Brain type III

(Nav1.3)

SCN3A Brain (embryonic in rat), DRG. ヒトでは成体でも多く発現しているが,細胞体と樹状突起に多い。  4

Brain type VI

(Nav1.6)

SCN8A Brain, spinal cord, glia, DRG. 細胞体と樹状突起に多い。  3

Skeletal muscle

(Nav1.4)

SCN4A Skeletal muscle  5
Cardiac (Nav1.5) SCN5A Cardiac musle  2000
PN1 (Nav1.7) SCN9A DRG, neuroendocrine cells  4
SNS (Nav1.8) SCN10A DRG only  31000
SNS2 (Nav1.9) SCN11A DRG only  1500
Atypical heart/glial SCN6A, 7A Heart, uterus, lung, dorsal root ganglion, glia  ?

> TTX-sensitive, TTX-resistant という分類では,Nav1.8, 1.9 が resistant, 1.5 は moderate(3)。

 

> 感覚神経 sensory neuron では,少なくとも6種のVDSCが発現している(3)。

: Nav1.1, Nav1.3, Nav1.6-1.9 である。

: Nav1.1, Nav1.6 は脳にも高いレベルで発現している。その他はほぼ末梢に限られる。

> Open, resting, inactivated の3つの状態がある(1)。

: 脱分極が 1 ms 以上続くと inactivated となり,チャネルが閉じる。

: この状態は,再び膜が分極するまで維持される。分極すると resting state となる。

: 通常,このサイクルは ms オーダーである。

 

> PKA, PKC にリン酸化され,cellular excitability が変化する(1)。

References

  1. Clare et al. 2000a (Review). Voltage-gated sodium channel as therapeutic targets. Drug Discov Today 5, 506-520.
  2. ナトリウムチャネル - 脳科学辞典 http://bsd.neuroinf.jp/wiki/ナトリウムチャネル
  3. Shah et al. 2010a. Voltage gated sodium channel blockers: potential treatment for neuropathic pain. CRIPS 11, 11-16. 

  4. By Cthuljew - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10251445