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HIF-1α は，低酸素誘導因子 HIF-1 の α サブユニットである。

HIF-1 は低酸素 hypoxia への適応に必要な遺伝子の転写を促進する転写因子 transcription factor で，α サブユニット（HIF-1α）と β サブユニット（HIF-1β）から成る。このうち α サブユニットは，以下のように水酸化修飾を受けて常に分解されており，HIF-1 全体の活性を制御するような機能をもっているため，注目されることが多い。

HIF-1 は，肝がん細胞株 Hep3B において 1992 年に発見され，1995 年に α と β のヘテロダイマーであることが報告された（4）。のちに，HIF-2α および HIF-3α も同定されている。HIF-3 は転写調節領域を欠いており，HIF-1 および HIF-2 を競合阻害していると考えられている（4）。

HIF-1 は，以下のようなメカニズムで 合成 ～ 分解を繰り返している。短い時間ですぐに低酸素に対応するために，このようなコストをかけていると考えられている（1I）。

• 好気的条件下では，常に α サブユニット中の LXXLAP motif のプロリン残基 Pro が EG-9 によって水酸化修飾を受ける（1I）。
• この水酸化は，VHL-1 (von Hippel-Lindau tumor suppressor protein-1) との親和性を上げる。
• VHL-1 は E3 ubiquitin-ligase complex の一部で，プロテオソーム依存的な HIF-1 の分解を促進する。

> 低酸素状態では，酸素不足のため水酸化されにくくなり，分解を免れて転写活性を発揮する（1I）。

: 核に移行してから β サブユニットと 2 量体を形成し，DNA に結合する（5）。

: Cis-element は hypoxia response element (HRE) である（5）。

> 実際に，VHL-1 の変異体では，HIF-1 が常に高いレベルで存在する（1I）。

> この経路は C. elegans でも保存されている（1R）。

3 種のHIF-α および HIF-β は，いずれも N 末端側に basic-helix-loop-helix（bHLH）および Per-ARNT-Sim（PAS）ドメインをもっている（1I, 4）。 これらは DNA との結合に関わる領域で，HIF は bHLH/PAS ファミリーに属する転写因子に分類される。

β サブユニットは ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) とも呼ばれる（1I）。

HIF-1α および 2α の C 末端側には，転写活性化に関わる trans-activation domain (TAD) がある。 TAD は一般に 2 つあり，N-TAD および C-TAD に分類されている（4）。

> C-TAD は，ヒストンアセチル基転移酵素 CBP/p300 をリクルートし，遺伝子発現を転写レベルで誘導する（4）。

: しかし，通常酸素下ではこのプロセスも抑制されている。

: CREB-binding protein は C 末端付近の Asn を介して HIF-1 と結合する。

: しかし，この Asn 残基は酸素依存的に FIH-1 (factor inhibiting HIF-1) によって水酸化される。

一方，HIF-3α は C-TAD を，HIF-3α のスプライシングバリアントである IPAS は C 末端側を欠いており，HIF-1α および HIF-2α を競合阻害する機能を担っている（4）。

> 水酸化のほかに，リン酸化およびアセチル化による修飾も受ける（1I）。

HIF は，800 個以上の遺伝子発現を調節する重要な転写因子である（4）。標的配列として，hypoxia response element (HRE) が知られている。標的配列は 5-RCGTG という配列を含んでいる（1D）。

• Transferrin (3)
• VDCC (voltage-dependent calcium receptor) (4)

低酸素環境に適応するため，ミトコンドリアの酸化的リン酸化を抑制し，嫌気的解糖を促進する（4）。

> 解糖系 glycolysis の活性化機構（4）。

: GLUT1 および GLUT3 を発現誘導し，グルコース glucose の細胞内取り込みを増大させる（6）。

: ピルビン酸 pyruvate を乳酸 lactate に変換する LDH の発現を増大させる（7I）。

: 解糖系の律速酵素である PFK1, HK2 を誘導する（7I）。

> 酸化的リン酸化の抑制（4）。

: HIF-1 は，pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase 1 (PDK1) の発現を誘導する。

: PDK1 は PDH 活性を抑制するため，ピルビン酸からアセチル CoA への変換が阻害，TCA flux が低下する。

> ミトコンドリアの除去（4）。ミトコンドリアのオートファジーを促進する。

: HIF-1 はオートファゴソームの形成に関わる Beclin1 を解放する。

> エネルギー消費の抑制（4）。

: HIF-1 に誘導される REDD1 は，mTOR の抑制因子である TSC2 と 14-3-3 の結合を阻害する。

: REDD1 がフリーになり mTOR 経路が抑制される結果，翻訳が general に低下，エネルギー消費抑制。

> 電子伝達系の機能を抑制し，ROS の発生を抑制する（4）。

: HIF-1 に誘導される NDUFA4L2 は，NADH デヒドロゲナーゼを抑制する。

: HIF-1 は低酸素用 COX4-2 を誘導，さらに COX4-1 を誘導するミトコンドリアプロテアーゼ LON も誘導。

: COX4-1 から COX4-2 への変換は，低酸素において電子の受け渡しを促進する。

低酸素下では，嫌気代謝の結果として乳酸 lactate の細胞内濃度が上がるため，pH が低下する。これを防ぐために，HIF-1 は MCT4 を誘導し，乳酸を細胞外に排出する（4）。→ MCT1, 脳の乳酸代謝

また，低酸素で誘導される carbonic anhydrase 9 (CA9) は細胞外の二酸化炭素 carbon dioxide を水和し，H⁺ と HCO₃^- に変換する。HCO₃^- は細胞内に取り込まれ，pH をアルカリ側に傾ける。

> HIF-1 は erythropoietin (EPO) の誘導を介して造血を活性化し，赤血球を増加させる (3,4)。

: HIF-1 は，EPO を誘導する因子として最初に同定された。

> HIF-1 は，一般に血管形成を促進する（4）。

: VEGF (vascular endothelial growth factor) を誘導する (3,4)。

: bFGF, PDGFB なども HIF-1 の標的遺伝子である。

1. Shen et al. 2005a. Roles of the HIF-1 hypoxia-inducible factor during hypoxia response in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem 280, 20580–20588.
2. Patel & Simon 2008a (Review). Biology of hypoxia-inducible factor-2α in development and disease. Cell Death Differ 15, 628-634.
3. Wenger 2002a (Review). Cellular adaptation to hypoxia: O2-sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors, and O2-regulated gene expression. FASEB J 16, 1151-1162.
4. 小林 & 原田 2013a (Review). 低酸素ストレスと HIF. 生化学 85, 187-195.
5. Bruick 2003a (Review). Oxygen sensing in hypoxic response pathway: regulation of the hypoxia-inducible transcription factor. Genes Dev 17, 2614-2623.
6. Berg et al. Biochemistry: 使っているのは 6 版ですが 7 版を紹介しています。
7. Bensaad et al. 2014a. Fatty acid uptake and lipid storage induced by HIF-1a contribute to cell growth and survival after hypoxia-reoxygeneration. Cell Rep 9, 349-365.