グルタミン酸-グルタミンサイクル Glu-Gln cycle


8-6-2017 Last update

 

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概要


上の図は文献1から,右の図はWikipedia「シナプス」よりそれぞれ転載。

右図で2がグルタミン酸を含む小胞,5が受容体である。

 

  1. Neuron のシナプス前膜 presynaptic membrane からシナプス間隙 synaptic cleft に放出されたGlu は,シナプス後膜 postsynaptic membrame の受容体に結合し,活動電位を発生させる。
  2. そのままだとニューロンが興奮しっ放しになってしまうので,Glu は速やかにアストロサイト astrocyte に取り込まれる。アストロサイト内では,Glu はグルタミン合成酵素によってグルタミン Gln に変換される。
  3. グルタミンはアストロサイトから放出される。ニューロンはこれを取り込んで Glu に変換し再利用する。

 

 

 

シナプス模式図

 

 


> Glu-Gln サイクルの意義は,Glu を速やかにシナプス間隙から除去しつつリサイクルすること。

: アンモニア解毒の可能性も考えられるが,Gln 合成量は解毒すべきアンモニア量よりも多い(6)。

: 体内のアンモニア濃度が高いと,alaplerosis の寄与が 30% 強まで増える(2)。

 

> ラット大脳皮質では,脳内の Glu の70-80%程度を生み出している。残りは補充反応 anaplerosisによる(2)。 

> ニューロンでGlnからGluを作る加水分解反応は,PAG (phosphate-activated glutaminase) が触媒する(3)。

> アストロサイトに取り込まれたGluは,TCA回路に入って分解されることもある(3)。

Glu-Gln cycle flux

> ニューロンでは Glu-Gln cycle が活発であり,その flux である Vcycle が測定されている(1I)。

: 麻酔をかけられたラットでは,ニューロンのTCA回路のfluxの 30 - 42%程度。

: 覚醒状態のラットやヒトの大脳皮質では,neuronal TCA flux の 38-50%程度。

Condition (tissue, experimental conditions, etc)   Vcycle 

(mmol/kg/min, mean ± SD)  

Ref 
 ヒトの脳。実際には測定せずに文献値を使用 0.33 of VtcaN(ニューロンのTCA flux) と定義
 

 

 

 

Condition (tissue, experimental conditions, etc)   Vcycle 

(mmol/kg/min, mean ± SD)  

Ref 
 Halothane で麻酔したラットの脳。灰白質,白質が混ざった値 0.25
 

 

 

 

計算式

Vcycle を計算するための微分方程式として,以下のような関係式が用いられている(4)。

 

  • nGlu/dt = Vcycle + nVxKGGlu - [Vcycle + nVxGluKG]
  • aGlu/dt = Vcycle + aVxKGGlu - [ Vgln + aVxGluKG]
  • Gln/dt = Vgln - [Vpc + Vcycle]

 

それぞれの文字の意味は以下の通りである。

  • nGlu/dt: 神経細胞のグルタミン酸濃度の変化率
  • aGlu/dt: アストロサイトのグルタミン酸濃度の変化率
  • nVxKGGlu, nVxGluKG: ニューロンにおける α-ケトグルタル酸から Glu へのflux
  •  Vgln = Vpc + Vcycle: グルタミン酸生合成の速度 
  •  Vpc: ピルビン酸カルボキシラーゼを介した flux 
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References

  1. Patel et al. 2005a. The contribution of GABA to glutamate/glutamine cycling and energy metabolism in the rat cortex in vivo. PNAS 102, 5588-5593.
  2. Sibson 2001a. In vivo 13C NMR measurement of neurotransmitter glutamate cycling, anaplerosis and TCA cycle flux in rat brain during [2-13C]glucose infusion. J Neurochem 76, 975-989.
  3. de Graaf et al. 2003a (Review). In vivo 1H-[13C]-NMR spectroscopy of cerebral metabolism. NMR Biomed 16, 339-357. 
  4. Herzog et al. 2013a. Lactate preserves neuronal metabolism and function following antecent recurrent hypoglycemia. J Clin Invest 123, 1988-1998.
  5. Boumezbeur et al. 2010a. The contribution of blood lactate to brain energy metabolism in humans measured by dynamic 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Neurosci 30, 13983-13911.