寿命 Lifespan

5-11-2017 Last update

 

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酸化ストレスと寿命

  1. 老化のフリーラジカル説
  2. 酸化ストレス説を支持する報告
  3. 酸化ストレス説を支持しない報告

酸化ストレスに関係する遺伝子

  1. SOD (Mn, Cu/Zn)
  2. Catalase

活性酸素種(ROS)

  1. 概要
  2. シグナル分子としての ROS

 

 

その他の老化理論

  1. 使い捨ての体理論 Disposable soma theory
  2. 老化のプログラム説 Programmed aging theory
  3. The rate of living theory
  4. 拮抗的多面発現説 Antagonistic pleiotropy

 

寿命に関する他のページ

  1. TORシグナルと寿命
  2. インスリンシグナルと寿命
  3. 生殖腺シグナルと寿命
  4. 親の影響

 

その他関連事項

  1. 生物の寿命一覧
  2. カロリー制限

老化のフリーラジカル説(酸化ストレス説)

Harmanが1956年に提唱した The free radical theory of aging(老化のフリーラジカル説)が原点とされる(3)。

 

酸化ストレスの原因となる活性酸素種ROS, reactive oxygen species)には過酸化水素(hydrogen peroxide, H2O2)や一重項酸素(singlet oxygen, 1O2)などラジカルでないものも含まれるため,この説は最近では The oxidative theory of aging(老化の酸化ストレス説)と呼ばれることが多い。

酸化ストレス説を支持する報告

環境中の酸素濃度を変える実験

> C. elegans は環境酸素濃度に鈍感で,2-40% で寿命は変わらない。1%で長寿,60%で短くなる(1)。

 

 

酸化ストレス耐性と寿命が正の相関を示す例

> C. elegans 長寿変異体 age-1 は過酸化水素耐性が加齢とともに上がるが,野生型では変化しない(4)。

IGFIR のノックアウトマウスは長寿で,酸化ストレス耐性も高い(6)。

 

 

抗酸化酵素の活性と寿命が正の相関を示す例

> C. elegans の長寿変異体 age-1 は,SODおよびカタラーゼ活性が野生型よりも高い(4)。

 

 

ROS の量,酸化ダメージの程度と寿命が負の相関を示す例

> 30-40% のカロリー制限を与えたマウスでは,後脚骨格筋ミトコンドリアの酸化ダメージが減る(8)。

> Little brown bat は,同程度の代謝速度をもつ哺乳類よりも ROS 産生量が少なく,かつ長寿である(11R)。

 

> 鳥類は,同程度の代謝速度をもつ哺乳類よりも ROS 産生量が少なく,かつ長寿である(11I)。

> 長寿系統の Drosophila では,加齢に伴う ROS 量の増大が穏やかである(11I)。

> 大腸菌 を過酸化水素で処理すると,DNA に変異が入り死亡する(12I)。

 

 

 

加齢とともに酸化ダメージが蓄積する例

一般に,老化に伴って生体物質の酸化は進行する。

 

たとえば,タンパク質への酸化ダメージはカルボニル基の生成量によって評価することができる(9)。ただし,その量は組織ごとに異なっており,体全体で比較してもあまり意味がない。

> Fisher 344 rat 肝臓,腎臓,腸で,DNAの酸化ダメージの指標 Oh8dG が加齢とともに増加する(5)。

酸化ストレス説を支持しない報告

抗酸化酵素の過剰発現実験

抗酸化酵素 Cu/Zn SOD, Mn SOD, catalase, Gpxなどの過剰発現が,多くの生物で行われている。全体として,期待されたほどの効果は得られないという結論になっている。

 

詳細は,それぞれの抗酸化酵素のページにまとめてあるので参照のこと。

 

 

抗酸化酵素のノックアウト/ノックダウン実験

> C. elegans の sod-1,sod-2 遺伝子を阻害しても寿命は短くならなかった(7)。

: C. elegans は 5つの sod 遺伝子をもっており,どれかの発現が上がって補償している可能性もある。

 

 

寿命と酸化ストレス耐性が一致しない例

> Drosophilaでは,タンパク質制限で寿命が延びたときにも酸化ストレス耐性は上がらない(10)。

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References

  1. Gems and Doonan 2009a (Review). Antioxidant defense and aging in C. elegans. Is the oxidative damage theory of aging wrong? Cell Cycle 8, 1681-1687.
  2. Orr et al. 2003a. Effects of overexpression of copper-zinc and manganese superoxide dismutases, catalase, and thioredoxin reductase genes on longevity in Drosophila melanogaster. J Biol Chem 278, 26418-26422.
  3. Harman 1956a. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 3, 298-300.
  4. Larsen 1993a. Aging and resistance to oxidative damage in Caenorhabditis elegans. PNAS 90, 8905-8909.
  5. Fraga et al. 1990a. Oxidative damage to DNA during aging: 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine. PNAS 87, 4533-4537.
  6. Holzenberger et al. 2003a. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature 421, 182-187.
  7. Yang et al. 2007a. A Measurable increase in oxidative damage due to reduction in superoxide detoxification fails to shorten the life span of long-lived mitochondrial mutants of Caenorhabditis elegans. Genetics 177, 2063-2074.
  8. Lass et al. 1998a. Caloric restriction prevents age-associated accrual of oxidative damage to mouse skeletal muscle mitochondria. Free Radic Biol Med 25, 1089-1097.
  9. Merry 2000aR. Calorie restriction and age-related oxidative stress. Ann N Y Acad Sci 908, 180-198.
  10. Sun et al. 2012a. Nutrient-dependent requirement for SOD1 in lifespan extension by protein restriction in Drosophila melanogaster. Aging Cell 11, 783-793.
  1. Brunet-Rossini 2004a. Reduced free-radical production and extreme longevity in the little brown bat (Myotis lucifugus) versus two non-flying mammals. Mech Ageing Dev 125, 11-20.
  2. Boatright 2013a. Hydrogen peroxide generation from hydrated protein drink mixes. J Food Sci 78, C1651-1658.