脳の乳酸代謝 Lactate metabolism in brain

2-21-2015 updated

  1. 概要
  2. 脳のエネルギー源としての乳酸
  3. CBF への影響
  4. ANLS
  5. 神経発火の調節

関連項目



概要

乳酸は,血液脳関門 BBB を monocarboxylate transporter (MCT) の作用で通過することができ(1I),脳 brain には約 0.5 - 1.5 mmol/kg の濃度で存在する(2)。脳ではグルコース glucose 以外のエネルギー源として利用されるが,最近になって,受容体 HCA1 を介してシグナル分子としても作用することが分かってきた。

 

脳内の濃度は低く,通常 MRS では見えない(3)が,低酸素状態に曝された動物の脳では顕著なピークとして観察される。

 

脳での合成

> 脳内では常に合成されており,ミトコンドリアの少ないアストロサイトなどで合成量が多い(9)。

: アストロサイトも酸化的リン酸化の能力はもっているが,星状の突起は狭く,ミトコンドリアが多く存在できない。

脳への輸送

乳酸の BBB 通過は near-equilibrium transfer であり,血液中の濃度が上がると,それはそのまま脳の乳酸濃度に反映されると考えてよい(5)。逆に,脳から血液への排出も常に一定量存在する。

シグナル分子としての乳酸


 

乳酸は,低血糖時に脳の機能を維持する役割をもつが,これは乳酸がエネルギー源として利用されるためというよりも,乳酸が受容体 HCA1 (GPR81) を通して作用することにより,グルコースが効率的に代謝されるようになることが重要と考えられている(4R)。

 

なお,乳酸は低血糖時にグルコースの代わりのエネルギー源にもなっているが,それはエネルギー全体の約 10%に過ぎないことがわかっている(1I)。



脳での乳酸の働き(5)。


> 乳酸は,エネルギー源として利用されるときに酸素を必要とする。虚血時には使われないだろう(7D)。

脳の血流 CBF への影響




> 乳酸には cerebral blood flow (CBF) を制御する機能がある(5)。

Astrocyte-to-neuron lactate shuttle (ANLS)


アストロサイト astrocyte は,ニューロンとは異なり多量のグリコーゲンを細胞内にもっている(7I)。そのため,グリコーゲン分解と引き続く嫌気代謝によって,局所的にアストロサイト周辺の乳酸濃度が増大する現象が起こる。

 

これが,ニューロンで発火 firing のためのエネルギー源として使われることを,astrocyte-to-neuron lactate shuttle という(1I)。

 

> ANLSが行われているというデータはたくさんあるが,vivoでのnet transferの測定例はない(1I)。

> neuronも乳酸を放出している(1)。

> 刺激後に乳酸の濃度が局所的に上がり,5 s 後には低下することが実験的に確認されている(5)。

 

 

Lactate shuttle hypothesis


クラシックな仮説では,以下のような乳酸の機能が提唱されていた(7I)。

 

  • アストロサイトから放出される乳酸は,トランスポーター MCT の作用でニューロンに取り込まれる。
  • ニューロンでは,おそらくグルコースよりも優先してエネルギー源として使われる。
  • DAB(1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol) などでこの輸送を阻害すると,記憶に障害が現れる。
  • D-乳酸も,おそらくL-乳酸と競合することで記憶を阻害する。

神経発火の調節


乳酸は,神経の発火を促進/抑制するという両方の報告がある。

 

> 乳酸は,マウス cortical neuron の発火を抑制する作用がある(6)。下に図を示す。

: 定量すると,約半分に低下している。濃度依存性も示されている。IC50 は約 4.2 mM。

: ピルビン酸,グルコースでは変化はわずかであるが,D-lactate でもやはり約半分になる。

: D-lactate はトランスポーター MCT との親和性が低く,細胞内に輸送される量は少ない。

: したがって,細胞外から受容体 HCA1 を介して発火を抑制していると考えられる。

: 実際に,GPCR 阻害剤 pertussis toxin で発火抑制が起こらなくなる。

: HCA1 agonist 3,5-DHBA (1 mM) でも発火抑制が起こる。

 

Bozzo et al. より転載(6)。初代培養したマウス cortical neuron の自発発火 spontaneous firing をカルシウムイメージングで測定。5 mM の乳酸で発火が抑制されていることがわかる。

 

 

> Astrocyte から放出される乳酸がラット locus coeruleus で発火を促進するという報告もある(8R)。

: 光刺激でアストロサイトからL-乳酸が放出されるように遺伝子改変し,発火の促進を確認。

: 外から infuse したL-乳酸でも同じ効果。D-乳酸はブロック。

: この効果は PKA-dependent であった。in vivo でも効果が合った。

: Locus coeruleus はノルエピネフリン norepinephrine 神経が集まっている部分。

: 乳酸刺激で,ノルエピネフリンの放出も促進された。

: 乳酸は 1 mM 以下なので,濃度依存的な作用が出ているのかも。HCA1 を介していない可能性も。

References

  1. Boumezbeur et al. 2010a. The contribution of blood lactate to brain energy metabolism in humans measured by dynamic 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Neurosci, 30, 13983-13991.
  2. de Graaf et al. 2003a (Review). In vivo 1H-[13C]-NMR spectroscopy of cerebral metabolism. NMR Biomed 16, 339-357.
  3. Govindaraju et al. 2000a. Proton NMR chemical shifts and coupling constants for brain metabolites. NMR Biomed 13, 129-153.
  4. Herzog et al. 2013a. Lactate preserves neuronal metabolism and function following antecedent recurrent hypoglycemia. J Clin Invest 123, 1988-1998.
  5. Bergersen & Gjedde 2012a (Review). Is lactate a volume transmitter of metabolic states of the brain? Front Neuroenergetics 4, 5.
  6. Bozzo et al. 2013a. Lactate modulates the activity of primary cortical neurons through a receptor-mediated pathway. PLoS One 8, e71721.
  7. Lauritzen et al. 2013a. Lactate receptor sites link neurotransmission, neurovascular coupling, and brain energy metabolism. Cereb Cortex, published online.
  8. Tang et al. 2013a. Lactate-mediated glia-neuronal signaling in the mammalian brain. Nat Comn 5, 3284.
  9. Lauritzen et al. 2015a (Review). Monocarboxylate transporters in temporal lobe epilepsy: roles of lactate and ketogenic diet. Brain Struct Funct 220, 1-12.