脳のグルコース代謝

10-28-2016 updated

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1. 概要

  • グルコースの輸送および分布
  • 血糖値と脳内濃度の関係

 

2. グルコースの代謝

 

3. 外的要因の影響

  • 老化の影響
  • 肥満の影響
  • 病気の影響
  • 虚血の影響
  • グルコースが神経系に及ぼす影響

関連項目



概要

グルコースは哺乳類の脳 brain の主要なエネルギー源である。解糖 や TCA回路 など基本的な代謝経路は他の臓器と共通する部分が多い。

 

> 脳は代謝が活発な器官で，ヒトではその重さから期待される量の約 10 倍早く代謝を行っている（1I）。

: 体重の 2%，総エネルギー消費の 20% を占める。

 

> グルコースは，主にグルタミン酸 Gln を神経伝達物質とする神経活動に使われる（9）。

: MRI study で，Glu - Gln cycle とグルコース消費量に相関がみられることから。

グルコースの分布および輸送

脳内の分布


> 脳内にグルコースは 1 mmol/kg wet weight ほど存在し，血液注射でその 9 倍程度まで増える（2）。

 

 

血糖値と脳内濃度の関係


グルコースは脳に輸送される際に血液脳関門 BBB, blood-brain barrier を通過する。これはトランスポーター  GLUT-1 を介した促進拡散 facilitated diffusion であり，その特徴は以下の通り。

> 血糖値と脳内のグルコース濃度は，reversible Michaelis-Menten model に従う（7R）。

: 血糖値 4 - 30 mM の範囲で，脳のグルコースは 1.5 - 8 µmol/g。ほぼ比例関係を示す。

: かつては standard Michaelis-Menten model で記述されていた。

 

> 脳へのグルコース輸送の Km は10.7 mM，Vmax/CMRgl = 5.8 という報告がある（8）。

> トランスポーターの数が律速になり得るため，血糖値がある程度高くなると飽和する（7I）。

グルコースの代謝

グルコースの代謝速度

Neural communication がグルコース代謝の大部分を占めることがわかっているが，これは麻酔された状態でもそれほど落ちることはなく，どのような脳内活動に使われているかわからない。dark energy とも呼ばれる。

 

> 0.25 - 0.50 µmol/min/g の速度で酸化されている（生物種不明，1）。

> 酸化の 60 - 90% は glutamatergic neuron で起こる（1）。

 

 

グルコース代謝速度の分布（ヒト）

文献1より引用。ヒトの脳で，グルコースの代謝速度が速い部分を赤で，低くなるにつれて黄色->緑->黒のように表してある。左側が前方である。約50名のヒトのPETデータをまとめたもの。

 

グルコース代謝は後頭部 ventral posterior reigons で高いことがわかる。

大脳皮質 cortex のうち，代謝速度の高い部分（50 - 70 µmol/100g/min）は

  • medial occipital region
  • pariental region
  • frontal region
  • temporal region
  • anterior cingulum

大脳皮質以外では，

  • superior posterior cetebellar lobe (45-55 µmol/100g/min)
  • putamen (50-60 µmol/100g/min)

で代謝が高かった。

興味深いことに，このグルコース消費が高い領域は，fMRIで調べた脳の活動が活発な領域と一致する。これらの領域は脳の他の領域との連携 connectivity が高いことでも知られている。当然と言えば当然だが，連携しながら活発に活動している領域ほどたくさんグルコースを使うということ。

 

右の図では，グルコース消費速度 CMRGlu (cerebral metabolic rate of glucose) とfMRIのシグナルの強さが一致する部分を黄色で示してある。

 

また，下のグラフでは両者が高い相関を示すことがわかる。

ただし，この論文はモデリングの基礎としている Hopfield のモデルを一部誤解している恐れがあり，（どんな論文でも当然そうであるが）丸ごと信じてよいものではない。

小脳 cerebelum のグルコース代謝は，大脳皮質よりも全般に低いこともわかる。


老化の影響（ヒト） Effects of aging (human)


> 老化でヒト neuron のグルコース代謝（TCA flux）は約30%低下するが，gliaのそれは同程度増大する（3）。

肥満の影響 Effects of obesity


> Prefrontal cortex のグルコース代謝は，肥満の指標である BMI と逆相関する（6）。

: N=21, 22-44 years, FDG-PET。この年齢域では，加齢によるグルコース代謝の影響はみられない。

: 肥満が原因とは限らない。むしろPFCのグルコース代謝が低い人が肥満になりやすいのかもしれない。

病気の影響

脳の異常が原因と考えられている神経変性疾患では，原則としてグルコース代謝率が低下する。

 

アルツハイマー病 Alzheimer's disease, パーキンソン病 Parkinson's disease, ハンチントン病 Hantington's disease，側頭葉てんかん temporal lobe epilepsy で報告がある（10）。

虚血の影響


> ラットFDG-PET: 虚血の生じた領域全体のグルコース代謝が低下。やや回復するが，28日後でも低いまま（5）。

グルコースが神経系に及ぼす影響


> グルコースは視床下部にある LH (lateral hypothalamic) neuron の発火を阻害する（4D）。

: ラットでは，LHが刺激されると NTS にある gustatory neuron の発火に影響が出る。

> グルコースは視床下部の VMN neuron の発火を促進する（4D）。なお，VMN は食欲を抑制する満腹中枢。

: VMN は交感神経系を活性化し，血中ノルエピネフリン量を上昇させる。

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References

  1. Tomasi et al. 2013a. Energetic cost of brain functional connectivity. PNAS early edition.
  2. Govindaraju et al. 2000a. Proton NMR chemical shifts and coupling constants for brain metabolites. NMR Biomed 13, 129-153.
  3. Boumezbeur et al. 2010b. Altered brain mitochondrial metabolism in healthy aging as assessed by in vivo magnetic resonance spectroscopy. J Cereb Blood Flow Metab, 30, 211-221.
  4. Levin and Sullivan 1989a. Differences in saccharin-induced cerebral glucose utilization between obesity-prone and -resistant rats. Brain Res 488, 221-232.
  5. Martin et al. 2013a. In vivo imaging of dopaminergic neurotransmission after transient focal ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 33, 244-252.
  6. Volkow et al. 2009a. Inverse association between BMI and prefrontal metabolic activity in healthy adults. Obesity 17, 60-65.
  7. Gruetter et al. 1998a. Steady-state cerebral glucose concentrations and transport in the human brain. J Neurochem 70, 397-408.
  8. Sibson et al. 1997a. In vivo 13C NMR measurements of cerebral glutamine synthesis as evidence for glutamate-glutamine cycling. PNAS 94, 2699-2704.
  9. Attwell & Laughlin 2001a (Review). An energy budget for signaling in the gray matter of the brain. J Cereb Blood Flow Metab 21, 1133-1145.
  10. Lauritzen et al. 2013a (Review). Monocarboxylate transporters in temporal lobe epilepsy: roles of lactate and ketogenic diet. Brain Struct Funct, in press.